Activación Nrf2 y el Cáncer

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Muchos estudios de fármacos quimiopreventivos han indicado efectos favorables sobre la supresión de la carcinogénesis y varias otras enfermedades crónicas. Estos estudios han indicado que esta supresión está mediada por la activación de este factor de transcripción relacionado con el factor 2 de NFE2 (NRF2).

Más recientemente, los análisis genéticos de tumores humanos han sugerido que NRF2 puede ser a la inversa oncogénico y conducir a la resistencia a la quimioterapia. Por lo tanto, es controvertido si la activación, o más bien la inhibición, de NRF2 es una estrategia útil para la prevención o la terapia del cáncer.

Este artículo de opinión intenta racionalizar estas perspectivas contradictorias criticando la dependencia del contexto de las funciones de NRF2 y los métodos experimentales detrás de estos datos conflictivos. La variable 2 relacionada con NFE2 (NRF2) es un factor de transcripción que incorpora señales de estrés celular y responde dirigiendo varios programas transcripcionales.

NRF2 fue una proteína algo esotérica poco más de diez años atrás, cuando solo un número limitado de investigadores estudiaba sus funciones protectoras para suprimir el estrés cognitivo o electrofílico e inhibir la carcinogénesis (1-4), pero más recientemente NRF2 es ahora el tema d interés generalizado y análisis.

La controversia se centra en si NRF2 es supresor tumoral o, por el contrario, oncogénico, lo que da como resultado la cuestión de si NRF2 debería ser el objetivo de enfoques terapéuticos anticancerosos. Existen opiniones fuertes de que el desarrollo farmacológico adicional de fármacos mejora la acción NRF2 y debe perseguirse para prevenir no solo el cáncer sino también muchas otras enfermedades en las cuales el estrés inflamatorio y oxidativo es crucial para la patogenia. De hecho, varios fármacos nuevos que desencadenan NRF2 (junto con otros objetivos) se encuentran ahora en ensayos clínicos para numerosas indicaciones.

Sin embargo, recientes análisis genéticos han revelado que las mutaciones en NRF2 o KEAP1 están presentes en ciertos cánceres; estas mutaciones mejoran la acción de NRF2 y se asocian con resistencia a la quimioterapia estándar y una supervivencia deficiente del cáncer.

Por lo tanto, existen serias preocupaciones clínicas sobre los efectos negativos de la actividad mejorada de NRF2 relacionada con los fármacos utilizados en la quimioterapia del cáncer. Más allá de la investigación sobre material clínico, se han realizado amplios estudios en líneas celulares de cáncer y en animales de experimentación, que han documentado la capacidad de NRF2 para aumentar la resistencia a los medicamentos. Estos estudios han incluido una amplia variedad de medicamentos, como cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo, paclitaxel, bleomicina, doxorrubicina y etopósido (74,80,81). Obviamente es un problema grave, y muchas publicaciones sobre este tema han concluido con la sugerencia de que el desarrollo de nuevos inhibidores de NRF2 se debe considerar como un enfoque novedoso para tratar carcinomas

¿Cómo podemos resolver la paradoja?

Aunque la alta expresión de NRF2 en las células cancerosas tiene consecuencias de pronóstico precarias para un paciente, los fármacos y agentes a base de hierbas que mejoran la activación de NRF2 se usan de forma segura en todo el mundo para mejorar la salud humana e incluso intentar y retrasar el proceso de envejecimiento. Hay pocos signos, si los hay, de que estas drogas quimiopreventivas sean cancerígenas; en realidad, muchos son agentes poderosos y seguros para la reducción de la carcinogénesis en modelos de cáncer de ratón.

Por lo tanto, la potenciación de la actividad de NRF2, que reduciría el estrés tanto inflamatorio como cognitivo o mutagénico adicional, parece ser beneficiosa durante las condiciones premalignas y, en consecuencia, para la reducción de la carcinogénesis. Por lo tanto, el contexto del tiempo biológico es importante: se desea la acción NRF2 (para el organismo hospedador) en etapas tempranas de la tumorigénesis, una vez que el huésped está tratando de contener la carcinogénesis premaligna, pero es indeseable en etapas posteriores de tumorigénesis, cuando podría crear malignidad las células cancerosas y estas se vuelven resistentes a la terapia.

Nrf2 y el Cáncer

Nrf2 y el Cáncer

Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3836441/

Nrf2 y el Corazón

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Un estudio halló que los bajos niveles de Nrf2 juegan un importante papel en el daño al corazón por ataxia de Friedreich.

De acuerdo a este estudio la falta de proteína Nrf2 en los ratones conduce a bajos niveles de otra proteína que protege del daño al corazón. Nrf2 regula el estrés oxidativo el cual es un desbalance entre la cantidad de radicales libres y la cantidad de antioxidantes que el cuerpo produce para contra restarlos.

La proteína protectora del corazón

Nrf2, regula el estrés oxidativo, un desequilibrio entre la producción del cuerpo de radicales libres potencialmente dañinos y la capacidad del sistema antioxidante para contrarrestarlos. Cuando están presentes en niveles altos, los radicales libres pueden causar un daño significativo a las estructuras celulares. Los bajos niveles de Nrf2 evitan que el sistema antioxidante funcione correctamente.

Los investigadores publicaron su estudio en el American Journal of Pathology . Se titula, “ Alteraciones moleculares en un modelo cardíaco de ratón de la ataxia de Friedreich: una respuesta deteriorada de Nrf2 mediada por la regulación previa de Keap1 y la activación del eje Gsk3β. “

La ataxia de Friedreich, o FA, causa daño al corazón y al nervio. La falta de frataxina en el corazón causa una enfermedad del músculo cardíaco conocida como cardiomiopatía que cobra la vida de muchos pacientes.

Desafortunadamente, los científicos saben muy poco sobre la disfunción molecular en FA, especialmente en el corazón. Saben que Nrf2 controla la respuesta antioxidante del cuerpo y que hay niveles bajos de proteína en modelos animales de FA. Lo que no sabían es qué mecanismos conducen a la reducción de los niveles de Nrf2.

Esto llevó a los investigadores a tratar de identificar el papel de Nrf2 en el estrés oxidativo que conduce a la cardiomiopatía de pacientes con FA.

El equipo descubrió un nivel significativamente más alto de radicales libres en los corazones de los ratones con FA que en los ratones normales. Otro hallazgo fue que los niveles de Nrf2 fueron mucho más bajos en los ratones con FA que en los ratones sanos.

Los científicos saben que dos vías de señalización de proteínas reducen la actividad de Nrf2. Uno es para una proteína llamada Keap1 y la otra una proteína llamada Gsk3b.

El equipo de investigación descubrió una mayor señalización de Keap1 y Gsk3b en ratones con AF. Esto explica la reducción en los niveles de Nrf2 de los ratones. También explicó una disminución en la actividad de los genes antioxidantes que controla Nrf2.

Curiosamente, aunque los niveles de microARN codificante de proteínas eran más bajos en los genes, los niveles de las proteínas que generan los genes no lo eran. Debido a que el microARN codifica la proteína, este hallazgo sugiere que otras vías podrían compensar los niveles más bajos de Nrf2 implicados en la producción de proteína de los genes.

A pesar de la evidencia de vías de compensación, los investigadores encontraron daño oxidativo en los corazones de los ratones que tenían FA. Esto indicó que la terapia antioxidante podría ayudar a tratar su condición cardíaca.

“El principal mecanismo antioxidante mediado por Nrf2 es disfuncional, y esto podría desempeñar un papel en la patología cardíaca observada en AF”, concluyeron los autores.

Nrf2 para la prevención de las enfermedades relacionadas con la edad y cataratas diabéticas

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La catarata es una de las causas más importantes de ceguera A nivel mundial, relacionada con la edad la catarata es la más común.

Las evidencias sustanciales señalan el estrés oxidativo es un elemento muy importante para la formación de cataratas. Nrf2 se considera como uno de los principales mecanismos de defensa celular contra el estrés oxidativo. Esta revisión analiza el papel de Nrf2 vía en la prevención de cataratas y destaca que supresores de Nrf2 puede aumentar el estrés oxidativo de la córnea, y los inductores de Nrf2 pueden reducir el estrés oxidativo y detener la formación de cataratas. Por lo tanto, Nrf2 puede funcionar como un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento de cataratas.

El Estrés oxidativo y Las Cataratas

El estrés oxidativo es el resultado de la inestabilidad de prooxidantes y antioxidantes (Babizhayev y Yegorov, 2016). La disminución de los metabolitos del oxígeno molecular (O2) son considerados como ‘especies reactivas de oxígeno’ (ROS) debido a la mayor reactividad con respecto al O2 molecular. ROS son moléculas en gran parte efímeras y altamente reactivas, que pueden ser inducidas intracelularmente a través de vías distintas, tales como subproductos durante el metabolismo aeróbico normal o como mensajeros en diferentes vías de señalización celular. Además, ROS también puede ser generado por células de fuentes exógenas, ya sea generadas como consecuencia de las células ‘

El estrés oxidativo es importante para regular las funciones fisiológicas normales asociadas con el ciclo celular, la migración, y muerte celular (Redza-Dutordoir y Averill-Bates, 2016; Schumann et al., 2016). El estrés oxidativo ha sido involucrado en la activación de diferentes factores de transcripción como Nrf2.

Se considera que el estrés oxidativo afecta a la patogénesis de diversos factores relacionados con el envejecimiento.

La evidencia clínica apoya la vinculación del estrés oxidativo con las dolencias, pero los mecanismos moleculares  subyacentes exactos  aún no se comprenden del todo.

Aunque la cirugía de catarata Se ha considerado bastante eficiente en el tratamiento de las mismas, las complicaciones asociadas a la cirugía inevitablemente causan ceguera irreversible. Por lo tanto, es vital identificar antioxidantes y estrategias que protegerían contra la formación de cataratas dependiendo de la asociación entre la catarata y el estrés oxidativo; compuestos orgánicos, a saber, vitamina C, la vitamina E y la curcumina se consideran antioxidantes prometedores en prevenir la formación de cataratas

El Sistema Nrf2-Keap1 y Las Cataratas

Nrf2-Keap1

El sistema es conocido como uno de los mecanismos primarios de defensa celular contra el estrés oxidativo. Nrf2 es un inductor transcripcional nuclear vital (Cullinan) & Diehl, 2004), que se une al elemento de respuesta (ARE) en el promotor de ADN y controla las transcripciones de enzimas antioxidantes, como la glutatión-S-transferasa (GST), glutatión reductasa (GR), tiorredoxina reductasa (TrxR) (Rushmore y col., 1991, Yu et al., 2010). Regulado por el ARN de la proteína quinasa (PKR) retículo quinasa endoplasmático (PERK) (Cullinan y Diehl, 2004), MAPK (Yu et al., 2000), proteína quinasa C (Bloom & Jaiswal, 2003), fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), etc. (Kang et al., 2002), Nrf2 funciona como un interruptor molecular Encender / apagar sistema del antioxidante mediado por Nrf2

Sistema Nrf2-Keap1 y Las Cataratas

El envejecimiento es un factor de riesgo clave para la mayoría de las enfermedades como las cataratas y las causas siguen siendo difíciles de localizar. ROS, que podría causar el daño oxidativo a proteínas, lípidos (por ejemplo, peroxidación de lípidos), y el ADN (por ejemplo, oxidación, metilación), ha sido delegado como una de las principales teorías del daño al envejecimiento. Las células senescentes que han perdido la capacidad de dividirse y contribuir a las enfermedades relacionadas con la edad, y su eliminación selectiva aumenta la función fisiológica y extiende la longevidad

(Naylor et al., 2013). La restricción calórica puede mejorar la vida útil y retrasar las enfermedades relacionadas con la edad (Bishop Y Guarente, 2007). Como uno de los reguladores significativos de protección del sistema contra el estrés oxidativo, Nrf2 también es un regulador muy importante de los efectos beneficiosos de la restricción de calorías, y se correlaciona con la aumento de la autofagia y disminución de la inducción de la célula de senescencia.

NRF2 experimento en ratas

NRF2 experimento en ratas

Nrf2 y su actividad reveló una disminución con la edad en ratas (Shih y Yen, 2007). Los niveles de proteína total además de nuclear Nrf2 fueron dramáticamente más bajos en el hígado de las ratas mayores frente a las más jóvenes (Suh et al., 2004), lo que indica que Nrf2 es un factor de protección durante el envejecimiento. Tomatidina, abundante en tomates, prolonga vida útil y estado de salud en Caenorhabditis elegans (una versión de envejecimiento animal que comparte vías asociadas a la longevidad vital con mamíferos) a través de la vía Nrf2 (Fang et al., 2017).

Ciertos extractos botánicos (Velmurugan et al., 2009), activadores de Nrf2 brindaron mayor longevidad en ratones (Powerful et al., 2016) y dieron como resultado niveles elevados de superóxido dismutasa (SOD) y catalasa en eritrocitos de personas sanas (Nelson et al., 2006).

La cardioprotección proporcionada por el metabolito a través de la activación de Nrf2 en ratones (Ashrafian et al., 2012).

Nrf2 también media la protección contra el cáncer inducida por la restricción calórica (Pearson et al., 2008). Especies más longevas  (por ejemplo, rata topo desnuda) pueden responder rápidamente y neutralizar los factores estresantes (por ejemplo, ROS endógenos y factores estresantes ecológicos), lo que retrasa las dolencias relacionadas con la edad con (por ejemplo, cataratas, neurodegeneración, enfermedades cardiovasculares, cánceres).

Estos resultados implican que la activación Nrf2 puede disminuir el estrés oxidativo y extender la esperanza de vida, motivando la investigación en retrasar y prevenir el envejecimiento.

Fuente: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12645

Nrf2 la esperanza Anti-Envejecimiento

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Nrf2 como arma contra el envejecimiento prematuro

Nrf2 es una proteína conocida por ser el gran factor futuro en la ciencia antienvejecimiento. Se encuentra dentro de todas nuestras células y modula los antioxidantes que combaten la enfermedad.

Existen Alimentos específicos que desencadenan la activación de Nrf2 y sus rutas. Envejecer solo sucede ¿no? ¿Pero alguna vez te has detenido a mirar cómo funciona realmente el envejecimiento?

La industria anti envejecimiento es un negocio que se disparará a $ 216 mil millones en el año 2021, las mujeres y los hombres con batas blancas de laboratorio trabajan sin descanso para descubrir cómo detener las arrugas, sin embargo, el envejecimiento tiene una implicación más seria; induce la enfermedad en cuanto más envejecemos, más probable es que tengamos problemas de salud.

Anti-Edad

Anti-Edad

Recientemente, los científicos han concentrado sus esfuerzos en lo que podría ser nuestro agente más fuerte en la lucha contra el envejecimiento y el trastorno asociado a la edad; la mejor parte, es que no es necesario que la obtengas de fuentes externas.

Nrf2: el propio agente secreto del cuerpo humano.

Nrf2 es una proteína dentro de nuestras células encargadas de controlar la generación de antioxidantes. Es conocido en los círculos científicos como el “regulador maestro” ya que también controla las reacciones inflamatorias e inmunes, el reemplazo de tejidos, la formación de cáncer y el mal funcionamiento cognitivo.

Algunos consideran que Nrf2 es el secreto para mantener un cuerpo joven y saludable. ¿Qué tan importante es? Para responder que primero debemos entender las causas del envejecimiento. Nuestras células están compuestas de moléculas, proteínas y ADN. Cada vez que se arruinan, nuestras células se dañan y mueren, forzando el proceso de envejecimiento y trastornos de enraizamiento en el camino.

El daño celular, también conocido como estrés oxidativo, tiene lugar cuando los radicales libres (moléculas inestables generadas a través de una mala alimentación y la falta de ejercicio) atacan a moléculas estables como las descritas anteriormente. Cuando asaltan los radicales libres, un cuerpo saludable monta un contraataque durante la descarga de antioxidantes. El problema surge cuando los radicales libres superan a los antioxidantes.

Actualmente, se sabe que esta relación está controlada a través de nuestros genes y, en particular, durante la activación de Nrf2. Cuando Nrf2 se activa en el núcleo, funciona en la producción de enzimas antioxidantes como Catalasa, Glutatión y Superóxido Dismutasa (SOD). Estas enzimas antioxidantes son lo suficientemente potentes como para neutralizar alrededor de 1 millón de radicales libres cada minuto, cada minuto. Esta relación de uno a un millón resulta ser una estrategia mucho más efectiva para combatir las enfermedades y el envejecimiento “.

Tal vez te preguntes, si Nrf2 es tan potente, ¿por qué los episodios de cáncer, enfermedades cardiovasculares y otras dolencias siguen tan extendidos en esta época? ¿Por qué no nos vemos diez años más jóvenes? La respuesta es que Nrf2 está latente hasta que se activa. La forma de desencadenar Nrf2 es a través de ciertos alimentos.

Nrf2 anti edad

Nrf2 anti edad

A lo largo del análisis se ha comprobado que una amplia gama de alimentos son fuertes activadores de Nrf2. Actualmente se investiga cómo nuestra dieta diaria puede afectar la expresión génica. Eso es notable cuando consideramos que hemos sido educados desde la Biología de la escuela secundaria, nuestros genes no se pueden alterar, son inamovibles.

¿qué necesitas comer para activar Nrf2?

Los alimentos que contienen un compuesto fitoquímico llamado sulforafano son un excelente comienzo. La cúrcuma, el extracto de té verde, el chocolate negro y el café son ricos en sulforafano. También elementos vegetales como el romero, jengibre, y la sófora han demostrado activar Nrf2.

Cómo Funciona NRF2

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La Recuperación del ADN Funciona como un anti-inflamatorio Previniendo enfermedades cardiovasculares Previene la diabetes Previene la enfermedad de alzheimer Previene el cáncer Revirtiendo el envejecimiento de la piel Cuando el cuerpo joven y sano, es capaz de cuidar de equilibrio daño a las células, restauración y rejuvenecimiento.

NRF2 cómo funciona

ADN

Una de las numerosas maneras en las que el cuerpo humano repara el daño sufrido por las células es activando la producción de enzimas antioxidantes o los genes de supervivencia a través de algo conocido como la ruta de Nrf2.

Nrf2 es una proteína inteligente que se encuentra el cada una de de las células en el cuerpo humano, incapaz de moverse o trabajar hasta que es liberado por un activador Nrf2.  Después de la liberación de migra al núcleo de la célula y se une al ADN en el lugar de ubicación de un elemento de respuesta antioxidante o también llamado elemento antioxidante de respuesta humana (HARE) que es el regulador maestro del sistema antioxidante total que se encuentra en todas las células humanas.

Este equilibrio puede ser interrumpido por el envejecimiento, o si el cuerpo vencido por el trabajo y la enfermedad que provoca más daño a las células. A este daño se le conoce más comúnmente como estrés oxidativo y es principalmente causado por la producción de los llamados radicales libres. El estrés oxidativo se ha descubierto que tiene estrecha relación con cientos de enfermedades y también con el envejecimiento prematuro.

Las moléculas antioxidantes de fuentes naturales neutralizan un radical libre a la vez, es decir, combaten los radicales libres en una relación uno-a-uno. Sin embargo, llega un punto de inflexión donde los antioxidantes directos son insuficientes para resistir el daño. Un mucho mejor enfoque para combatir los radicales libres es a través de su propio mecanismo de autodefensa del organismo.

La activación Nrf2 en el núcleo de la célula inicia la producción de enzimas antioxidantes como la catalasa, glutatión y superóxido dismutasa: (S.O.D.). Estas enzimas antioxidantes resultan ser muy potentes y son capaces de neutralizar más de un millón de radicales libres cada segundo.

Esto da como resultado una relación de uno a un millón con relación a los radicales libres y este resulta un enfoque mucho más eficaz en la lucha contra el envejecimiento y la enfermedad. Ya que ya contamos con Nrf2 dentro de nuestras células y Nrf2 permanece inactiva en la célula hasta que es activada por un activador Nrf2.

El gran reto es poder determinar lo que activa Nrf2 para aprovecharse de la neutralización de los radicales libres de uno en un millón. mediante el estudio de la epigenética, se determinó que una variedad de productos naturales que consumimos son potentes activadores de la ruta de Nrf2.

Nrf2 refuerza directa y drásticamente nuestra capacidad innata para producir una gran protección antioxidante mediante la señalización de nuestro ADN. De este modo, las moléculas específicas en los productos específicos que activan Nrf2 pueden inducir la producción de miles de moléculas antioxidantes, proporcionando una fuerte protección contra los efectos que dañan el cerebro de los radicales libres en comparación con los suplementos de antioxidantes tradicionales.

 

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Nrf2 Protege los músculos y mitocondrias musculares para aumentar la energía y la fuerza

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Protege tus  músculos y las mitocondrias musculares para aumentar la energía y la fuerza

La Activación Nrf2, podrá mantener una hidratación reducida que proteja las mitocondrias celulares y musculares durante el ejercicio vigoroso. Algunos compuestos de plantas pueden desencadenar Nrf2 para mantener reducido el glutatión que protege las mitocondrias celulares y musculares durante el ejercicio vigoroso.

La mayoría de nosotros queremos que el Camino de seguridad celular Nrf2 deje de envejecer. Pero si se ejercita, participa en atletismo o participa en actividades extenuantes, necesitará activar Nrf2 para protegerlo del daño oxidativo. La actividad extenuante aumenta el consumo de oxígeno y el metabolismo que crean radicales libres de oxígeno. Todos estos son peligrosos, particularmente para las mitocondrias celulares y musculares que son necesarias para la energía y la fuerza.

Nrf2 y el Ejercicio

 Si haces ejercicio, GSH podría agotarse. Y sin cantidades adecuadas de GSH, los peligrosos radicales libres se acumulan y producen daños musculares y suprarrenales.

 La activación de Nrf2 puede mantener el GSH para una mayor resistencia y tiempos de recuperación reducidos.

Nrf2 y las Mitocondrias de Células musculares

Nrf2 y las Mitocondrias de Células musculares

Reactive su propio Nrf2 para aumentar los beneficios de los entrenamientos y el entrenamiento.

Tenga en cuenta que si lleva una dieta moderna estándar, incluso una abundante en alimentos “saludables”, entonces su propia ruta de seguridad celular Nrf2 no ​​está controlando los radicales libres dañinos porque debería hacerlo. Los radicales libres excedentes generados durante el ejercicio intensivo pueden dañar los músculos y afectar sus objetivos de entrenamiento. Desea una ruta de defensa celular Nrf2 práctica para protegerlo contra el daño oxidativo y optimizar los beneficios del entrenamiento y el ejercicio.

La activación de Nrf2 junto con casi cualquier dieta que comprenda productos de manzana o café, crea un activador Nrf2 que restaura el camino inmunitario de células Nrf2 para proteger las mitocondrias musculares y musculares, optimizar las ventajas del ejercicio y el entrenamiento, aumentar la resistencia y obviamente mejorar el rendimiento atlético.

Hay muchos libros científicos que enfatizan la importancia de Nrf2 para la salud articular y muscular, además del metabolismo saludable para obtener energía superior.

Existen activadores Nrf2 naturales como los que se muestran en esta lista: Activadores Nrf2