Muchos estudios de fármacos quimiopreventivos han indicado efectos favorables sobre la supresión de la carcinogénesis y varias otras enfermedades crónicas. Estos estudios han indicado que esta supresión está mediada por la activación de este factor de transcripción relacionado con el factor 2 de NFE2 (NRF2).
Más recientemente, los análisis genéticos de tumores humanos han sugerido que NRF2 puede ser a la inversa oncogénico y conducir a la resistencia a la quimioterapia. Por lo tanto, es controvertido si la activación, o más bien la inhibición, de NRF2 es una estrategia útil para la prevención o la terapia del cáncer.
Este artículo de opinión intenta racionalizar estas perspectivas contradictorias criticando la dependencia del contexto de las funciones de NRF2 y los métodos experimentales detrás de estos datos conflictivos. La variable 2 relacionada con NFE2 (NRF2) es un factor de transcripción que incorpora señales de estrés celular y responde dirigiendo varios programas transcripcionales.
NRF2 fue una proteína algo esotérica poco más de diez años atrás, cuando solo un número limitado de investigadores estudiaba sus funciones protectoras para suprimir el estrés cognitivo o electrofílico e inhibir la carcinogénesis (1-4), pero más recientemente NRF2 es ahora el tema d interés generalizado y análisis.
La controversia se centra en si NRF2 es supresor tumoral o, por el contrario, oncogénico, lo que da como resultado la cuestión de si NRF2 debería ser el objetivo de enfoques terapéuticos anticancerosos. Existen opiniones fuertes de que el desarrollo farmacológico adicional de fármacos mejora la acción NRF2 y debe perseguirse para prevenir no solo el cáncer sino también muchas otras enfermedades en las cuales el estrés inflamatorio y oxidativo es crucial para la patogenia. De hecho, varios fármacos nuevos que desencadenan NRF2 (junto con otros objetivos) se encuentran ahora en ensayos clínicos para numerosas indicaciones.
Sin embargo, recientes análisis genéticos han revelado que las mutaciones en NRF2 o KEAP1 están presentes en ciertos cánceres; estas mutaciones mejoran la acción de NRF2 y se asocian con resistencia a la quimioterapia estándar y una supervivencia deficiente del cáncer.
Por lo tanto, existen serias preocupaciones clínicas sobre los efectos negativos de la actividad mejorada de NRF2 relacionada con los fármacos utilizados en la quimioterapia del cáncer. Más allá de la investigación sobre material clínico, se han realizado amplios estudios en líneas celulares de cáncer y en animales de experimentación, que han documentado la capacidad de NRF2 para aumentar la resistencia a los medicamentos. Estos estudios han incluido una amplia variedad de medicamentos, como cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo, paclitaxel, bleomicina, doxorrubicina y etopósido (74,80,81). Obviamente es un problema grave, y muchas publicaciones sobre este tema han concluido con la sugerencia de que el desarrollo de nuevos inhibidores de NRF2 se debe considerar como un enfoque novedoso para tratar carcinomas
¿Cómo podemos resolver la paradoja?
Aunque la alta expresión de NRF2 en las células cancerosas tiene consecuencias de pronóstico precarias para un paciente, los fármacos y agentes a base de hierbas que mejoran la activación de NRF2 se usan de forma segura en todo el mundo para mejorar la salud humana e incluso intentar y retrasar el proceso de envejecimiento. Hay pocos signos, si los hay, de que estas drogas quimiopreventivas sean cancerígenas; en realidad, muchos son agentes poderosos y seguros para la reducción de la carcinogénesis en modelos de cáncer de ratón.
Por lo tanto, la potenciación de la actividad de NRF2, que reduciría el estrés tanto inflamatorio como cognitivo o mutagénico adicional, parece ser beneficiosa durante las condiciones premalignas y, en consecuencia, para la reducción de la carcinogénesis. Por lo tanto, el contexto del tiempo biológico es importante: se desea la acción NRF2 (para el organismo hospedador) en etapas tempranas de la tumorigénesis, una vez que el huésped está tratando de contener la carcinogénesis premaligna, pero es indeseable en etapas posteriores de tumorigénesis, cuando podría crear malignidad las células cancerosas y estas se vuelven resistentes a la terapia.
Nrf2 y el Cáncer
Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3836441/
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